AAFMUA
& CAHON
聯合大查房
M
D
T
美東時間2017年9月9日晩9點，福建醫科大學美國校友會（AAFMUA）與旅美華人血液和腫瘤專科醫師學會（CAHON）進行了第13次聯合大查房，也是兩個學會聯合舉辦的第一次多學科病例討論。
本次大查房共集中討論了3個病例，分別是 ：
① 升結腸低分化腺癌患者遺傳異常可能提示林奇綜合徵（報告者：澳大利亞馬格爾醫學中心馬秋華醫生）；
② 林奇綜合徵合併胃腸道腫瘤（報告者：美國弗吉尼亞州血液腫瘤研究所田立庚醫生）；
③ 區域性晚期胰腺癌（報告者：美國約翰霍普金斯醫院鄭雷醫生）。
美國賓州州立大學醫學院腫瘤中心賈玉霞醫生和美國約翰霍普金斯醫院何進醫生共同主持討論。
病例一
升結腸低分化腺癌患者遺傳異常可能提示林奇綜合徵
病例報告
患者男性，39歲，以“右下腹痛7天”為主訴於6個月前經急診收入院。右下腹痛為隱隱悶痛，無噁心嘔吐、腹瀉便祕、血便黑便。無既往病史，無手術外傷史。無吸菸、酗酒和服用毒品史。第一個孩子現在己經2個月，一個叔叔在50多歲時死於腸癌，其他家族史無異常。
體格檢查：腹軟，右下腹觸及網球大小包塊，可移動，質地不硬，無明顯壓痛。
實驗室檢查：未見明顯異常，癌胚抗原（CEA）在正常範圍。
腹部B超：無急性疾病。
腹部CT：回盲部腫塊伴腸套疊，至少9 cm的升結腸和盲腸壁增厚伴水腫，在升結腸有2.8 cm×2.7 cm填充缺陷，從小腸/回盲辦到升結腸看到腸套疊的前端，升結腸周圍的結腸旁脂肪密度增加且病理性浸潤，肝臟無轉移性病灶，無腸梗阻，未發現主動脈旁或髂淋巴結腫大。
（入院第3天）結腸鏡檢查：升結腸腫物，活檢證實低分化腺癌。
入院分期CT掃描顯示，儘管在腸繫膜上動脈遠端附近有2 cm的區域性淋巴結腫大，但是沒有遠處轉移性證據。
圖 右半結腸切除術病理標本，圖中箭頭所指為潰瘍性盲腸腫瘤
圖 右半結腸切除術病理標本，腫瘤侵犯貫穿腸壁全層區域性到達漿膜（pT4a）
圖 右半結腸切除術病理標本，含有印戒細胞低分化腺癌
圖 右半結腸切除術病理標本，腺癌區域性淋巴結轉移
結直腸外科醫生團隊參與會診並對診療方案進行了討論。入院第4天進行“右半結腸切除術”，術中未發現腹膜轉移跡像。術後病理：伴有“印戒”細胞特徵的低分化黏液腺癌，T4延伸和區域性漿膜浸潤，13個區域性淋巴結標本中有2個見陽性癌細胞轉移，也有靜脈外壁受侵的證據，切下標本的邊緣未見癌細胞，TNM：pT4aN1bMx。錯配修復蛋白表達的免疫組織化學結果：hMLH1和PMS2，異常表達（均顯示錶達降低甚至不表達）；hMSH2、MSH6，正常表達；hMLH1和PMS2，表達降低甚至不表達，表明高微衛星不穩定性（MSI-H）。
病例討論
1
根據患者資料及免疫組織化學檢測可以診斷林奇綜合症嗎？若要確診，還需要哪些資料，組織和血液進一步基因檢測？
馬秋華醫生：阿姆斯特丹標準Ⅱ對林奇綜合徵的診斷作出說明，至少3位親屬患有林奇綜合徵相關腫瘤（結直腸癌、子宮內膜癌、小腸癌、輸尿管癌或腎盂癌），並滿足下列所有標準：① 其中1人應為其他2人的一級親屬；② 至少連續兩代受累；③ 至少1人發病年齡小於50歲；④ 除外家族性腺瘤性息肉病（FAP）；⑤ 腫瘤需經病理學證實。阿姆斯特丹標準Ⅱ的診斷敏感性和特異性分別為22%和98%。
改良版Bethesda標準中要求，下列情況時需對患病個體的腫瘤檢測微衛星不穩定性（MSI）：① 結直腸癌患者年齡小於50歲；② 存在同時性或異時性結直腸及其他林奇綜合徵相關腫瘤，無論患者年齡；③ 60歲以內的結直腸癌患者存在MSI-H組織學特點；④ 結直腸癌患者有1個及以上一級親屬患有林奇綜合徵相關腫瘤，其中一個腫瘤發病年齡早於50歲；⑤ 結直腸癌患者有2個及以上一級或二級親屬患有林奇綜合徵相關腫瘤，無論發病年齡。
圖 美國UpToDate的林奇綜合徵診斷策略
鄭雷醫生：這個case report最大的問題就在於沒有明顯家族史，只根據MMR的結果來懷疑林奇綜合徵。根據MMR IHC的結果，懷疑腫瘤是dMMR tumor，由於患者年齡輕，建議遺傳諮詢，進一步排除林奇綜合徵。這個患者不一定有林奇綜合徵，腫瘤可能是MSI，但預後或許非常好，可能不必用anti-PD-1。
黃夷伍醫生：單純的腸癌組織免疫組化並不能確診林奇綜合徵，應該抽血進行體細胞遺傳學基因檢查來確定。如果是甲基化的MLH1，也會引起PMS2的缺失，這並不是遺傳性的林奇綜合徵。另外，非遺傳性的MSI-H腫瘤組織常伴有BRAF V600E突變。2017年NCCN林奇綜合徵治療指南如下圖。
圖 林奇綜合徵2017年NCCN治療指南
賈玉霞醫生：患者的錯配修復蛋白表達免疫組織化學結果提示了林奇綜合徵的可能性，但是免疫組化的異常本身並不具有診斷性，因為缺乏遺傳表達可能是由於遺傳突變以外的機制所引起的。我們都知道，MLH1特別易受零星基因啟動子甲基化的影響，需要進一步檢測血液中的MLH1基因，如果是陽性即可確診，如果為陰性則要測腫瘤的MLH1甲基化/BRAF V600E。因此，為了區別需要進一步檢測BRAFV600E突變以幫助進一步分析。
何進醫生：同意
孫偉勁醫生：同意
2
確診為林奇綜合徵對親屬及後代是否有影響?
馬秋華醫生：根據來自美國UpToDate的林奇綜合徵己知家族突變患者的傳統測試策略，受影響個體中存在已知的病理性MMR/EPCAM基因突變即可確立林奇綜合徵的診斷。在這種情況下，應該將有增高患病風險的親屬轉診到相應單位進行遺傳諮詢，並對導致林奇綜合徵的基因譜的特異位點進行檢測。
對於兒童，應該在家庭中癌症發病年齡的10年之前進行早期檢測或者應在20歲至25歲之間對患林奇綜合徵的患者進行結直腸癌篩查，相同突變的存在即可確定林奇綜合徵的診斷。家族基因變異的陰性檢測結果則是表明該個體沒有林奇綜合徵，在受影響的家庭成員中若沒有已知的致病突變，這高危個體中發現無突變或不明顯的變異則是不確定的發現，這並不排除林奇綜合徵。
3
輔助化療需要3個月還是6個月？對於有“印戒細胞”特徵的結腸癌在輔助化療方案的選擇上有什麼特別？
馬秋華醫生：患者住院期間，多學科團隊包括腫瘤科醫生對於“Ⅲ期結腸癌的輔助化療”進行了進一步的討論，包括FOLFOX化療的潛在益處和副作用，患者表示樂意接受這一方案。輔助化療方案為：FOLFOX化療，Oxallatin/5-Fu，12週期。
賈玉霞醫生：術後輔助化療建議六個月而不是三個月。雖然大家都知道今年ASCO會議報告的IDEA Collaboration Study結果提示，對復發風險比較低的患者，可以考慮三個月的治療，但是這例患者為pT4N1b，G3，ⅢB期，其分期使癌症復發的可能性較高。
鄭雷醫生：同意，T4是高風險。另外還擔心的是，該病例是“印戒細胞”特徵的結腸癌(signet ring feature)，個人也傾向6個月化療。
黃夷伍醫生：林奇綜合徵的治療，參見2017年NCCN治療指南（上圖），“印戒細胞”特徵的結腸癌比其他腺癌預後更差。
病例二
林奇綜合徵合併胃腸道腫瘤
病例報告
患者白人女性，63歲，有多發性硬化症、多發性鱗狀面板癌、子宮內膜癌TAH-OSA切除術後、左甲狀腺細胞癌切除術後、輸尿管癌右輸尿管切除術後、左輸尿管末端切除術後和膀胱癌等病史。1年前在每年例行腸鏡篩查時發現橫結腸近端有3 cm浸潤性腺癌，術前分期CT示：胰腺頸部3.5 cm腫塊。根據病歷資料，因患者曾有胃分流手術史，不能再做超聲內鏡（EUS）檢查，無法獲取病理診斷。外院醫生建議做腹腔鏡探查，但患者不願意。外科醫生根據影像CT判斷，患者胰腺腫物有90%以上的可能為胰腺癌，並且是潛在可切除性胰腺癌，於是建議患者先做化療，若腫物縮小再行手術。患者同意了。當時CEA、CA19-9均在正常值範圍，外院腫瘤醫生開始給予劑量減量的FOLFIRINOX方案新輔助化療。化療6個週期後，患者因saddle PE住院，並從此轉到田醫生處治療。
9個月前的胰腺MRI提示腫塊大小較1年前的3.5 cm略有縮小，腫塊包圍住2/3腸繫膜入門靜脈的匯合處。9個月前外院的外科醫生給予胰腺動脈血管成像CTA，發現胰頭佔位大小2.7 cm，沒有明顯的淋巴結腫大和肝轉移，病變與近端的腸繫膜上靜脈（SMV）和門靜脈匯合處相連，血管成像顯示，腸繫膜上動脈有腫瘤侵及，腫瘤包繞血管少於或等於180度，有了手術的希望。患者繼續6個週期的FOLFIRINOX方案化療，在共計完成12個週期化療後，CT複查無特殊變化，遂給予新輔助聯合5-FU的同步放化療。4個月前再次CT複查未發現遠處轉移，2個月前行Whipple手術和部分結腸切除術。術後病理：胰腺高分化神經內分泌腫瘤，侵及腸繫膜上動脈，鉤狀切緣呈陽性（R1），無淋巴管侵犯，無神經侵犯；區域淋巴結0/15，均未見癌浸潤；腫瘤對新輔助放化療無應答，分期ypT3N0。結腸中分化腺癌，腫瘤侵犯固有肌層，所有切緣均陰性，無淋巴管侵犯，無侵犯周圍神經，結腸旁無腫瘤沉積，腫瘤對新輔助化療無應答，分期ypT2N0。
病例討論
1
這例患者需要術後輔助治療嗎？
何進醫生：患者病史有多種臟器的腫瘤，胰腺Wipple手術是不完整的切除，切緣陽性R1，術後病理提示高分化的胰腺神經內分泌腫瘤。個人認為，決定患者能否長期生存的主要因素來自結腸癌，而非胰腺神經內分泌腫瘤，而且胰腺神經內分泌瘤對放療普遍不敏感，從胰腺角度講，不需要外加化療或者放療。
李子海醫生：同意何進醫生的看法。
黃夷伍醫生：我會傾向於對這個病例進行隨訪觀察，包括結腸癌或胰腺神經內分泌瘤。
孫偉勁醫生：不管是結腸癌或胰腺神經內分泌瘤，都沒有必要做輔助治療。
張文卿醫生：結腸癌分期Ⅰ期，而且是中分化腺癌，加上切緣陰性、淋巴結陰性，故不需要做結腸癌術後輔助化療；而胰腺神經內分泌瘤是高分化，雖然切緣陽性，但是已接受過化放療，可以觀察，可能不需要更多的放療，還可以做一個octreotide治療。
林琦醫生：同意黃夷伍醫生的看法。當患者有切緣陽性時，考慮給予？奧克泰，對於長期生存到底是否有影響，個人覺得還是有爭議的。
田立庚醫生：同意大家的意見，不打算提供更多的治療，只給予隨訪監測。
何進醫生：根據黃夷伍醫生提供的文章，輔助放療在回顧性分析裡可能有一定的幫助，但是這例患者術前已經有放化療，不一定有空間再做進一步的輔助放療。
黃夷伍醫生：同意。
2
這例患者應該做活檢嗎？
何進醫生：雖然因患者曾有胃分流手術史，不能再做EUS檢查，有時候除了EUS，CT引導下穿刺也可以做病理活檢，但是個人認為更多時候CT、MRI會提供足夠的影像學證據。神經內分泌腫瘤在CT上有很特別的特點，尤其在早期動脈期胰腺神經內分泌腫瘤是比較容易鑑別的。因此術前活檢對患者意義不大，特別是該患者做EUS很困難，從另外一個角度講，胰腺腫瘤的術前診斷比較欠缺。
鄭雷醫生：何進醫生說了關鍵的所在，同意他的觀點。
張文卿醫生：這個患者最理想的是化療前做一個活檢。
孫偉勁醫生：從診斷角度來講，活檢是必需的，因為除了胰腺內分泌腫瘤外，也有可能是淋巴瘤。一般情況下會容易被忽視，儘管95%以上是胰腺癌，但仍有5%左右是其他腫瘤，對患者的治療會帶來很大的影響。
鄭雷醫生：這例患者的影像學檢查應該可以幫助診斷。
田立庚醫生：患者12個週期化療結束後，複查MRI被另外的放射科醫生閱讀，被指出不像腺癌，但是已為時太晚。因為事先沒有病理，患者承受了過度治療，進一步支援no tissue no issue，no meat no treat！
何進醫生：同意田醫生的看法，放射科醫生經驗非常重要，如果不是每天閱讀胰腺影像，對胰腺影像診斷會有很大的差別。
3
什麼樣的治療適合這例患者？額外的放療是否會讓患者獲益？
孫偉勁醫生：正如大家上述所討論的，同意大家的看法。目前根據病理報告，沒有必要做任何的輔助治療，但隨訪是必需的，至於隨訪用什麼樣的影像檢查比較好，我認為Gallium 68比octreotide好。若真的有腫瘤進展或復發，治療可能以radioactive labeled octreotide即PPRT更好一點。
何進醫生：胰腺腫瘤可能是這個患者得的最良性的腫瘤，其他腫瘤可能復發更早。同意孫偉勁醫生的看法。
4
如果復發轉移，PD-1抗體是否是一個好的選擇？該患者有多發性硬化症，是否會影響免疫治療的選擇？
田立庚醫生：目前keytruda被FDA批准治療MSI-high的實體腫瘤，這個患者如果其他線藥物都失效，PD-1藥物可以考慮。根據我和神經科醫生的討論，若多發性硬化症在免疫治療下復發，激素類藥物應該可以成功抑制多發性硬化症。如果到了生死關頭，我會將PD-1藥物作為一個選擇。
李子海醫生：目前尚沒有以PD-1單抗為基礎治療神經內分泌腫瘤方面的資料，但是有一些臨床試驗正在進行當中。
5
需要繼續抗凝治療，還是停止?
何進醫生：患者合併有肺動脈栓塞，長期的抗凝是非常有必要的。
馬秋華醫生：患者有嚴重的肺栓塞病史，除非有明顯的禁忌症，建議長期抗凝治療。
6
神經內分泌腫瘤根據Ki-67的治療
何進醫生：神經內分泌腫瘤病理報告裡沒有Ki-67這個指標。如果Ki-67指數高於20%，或者對於神經內分泌瘤高於5%，則患者比較適合化療。
田立庚醫生：雖然患者報告裡沒有Ki-67，但是病理高分化，惡度低，沒有不良預後的指徵，不應該屬於需要化療的神經內分泌瘤。
病例三
區域性晚期胰腺癌
病例報告
患者女性，48歲。2012年因腹痛就診當地醫院，CT掃描示：胰腺體部腫塊，大小約9 cm，腫塊包繞腹腔幹動脈，壓迫腸繫膜上靜脈及門靜脈交界匯合處。PET/CT可見FDG濃聚，但是無其他部位轉移。病理活檢證實是腺癌。
根據AHPBA/SSAT/SSO/MDACC共識標準中可切除胰腺癌與區域性晚期胰腺癌的不同定義，這例患者腫瘤包繞腹腔幹，同時壓迫門靜脈及腸繫膜上靜脈，屬於區域性晚期胰腺癌。針對這種區域性晚期胰腺癌病例，應該如何治療？因為有血管侵犯，故不考慮手術，究竟是先做放療還是化療呢？區域性晚期胰腺癌在經化療、放療及手術後，是否應該維持治療？如何進行維持治療？術前應該做多少次化療才是最優化，對手術最有幫助？
病例討論
何進醫生：這是我們胰腺外科最常見的一個胰腺癌型別，超過50%以上的患者就診時已經是區域性進展期胰腺癌。這例患者非常幸運，她對化療FOLFIRINOX方案比較敏感，手術也相當成功，而且復發型別罕見，絕大多數患者是淋巴轉移或肝臟轉移，胸腔或皮下轉移沒有其他轉移非常罕見，從某種角度來講，她的腫瘤生物學特性還是比較好的。
區域性進展期胰腺癌侵犯腹腔幹，現在我們醫院（約翰霍普金斯醫院）是常規手術切除，我們已經做了差不多40例Appleby手術，效果非常不錯。關於術前是做SBRT或傳統的放療？還是很有爭議，目前沒有一項研究比較這兩種放療方式，我們有一項回顧性研究比較了這兩個佇列，我們更傾向於立體定向放療SBRT，但是它不是一個很好的比較，並不是I類證據的依據。我們這項回顧性研究中，患者經過化療然後SBRT，相對來講，術後效果會比較好一些。SBRT與傳統的化放療都有一定的完全緩解率，但是目前沒有真正的一項研究在比較傳統化放療與立體定向放療。
有一點我想說明，如果懷疑區域性晚期胰腺癌，應該到另外的胰腺中心爭取第二份的意見；能不能切除，很大程度上取決於胰腺外科醫生的經驗。
田立庚醫生：如果是我的患者，在不能確定能不能手術的時候，我都鼓勵他們去聽聽其他人意見。
張偉勁醫生：你能考慮切除單個病灶嗎？
鄭雷醫生：這例患者術後還是復發。復發是在左側胸膜基底段的腫塊比較難切除。皮下腫塊不大，沒有造成主要症狀，所以也沒有切除，只單純做了個活檢。但我同意，如果這個患者的復發灶是單個的，可以手術切除，我是傾向手術切除，主要是因為生物學性較好。
李子海醫生：想看看基因狀態。
張偉勁醫生：患者的MSI、BRCA狀態呢？
鄭雷醫生：她只有常見基因Kras、p53、DPC4突變，我也認為，她應該有其他少見突變。
微衛星穩定型MSS、BRCA野生型。
何進醫生：胰腺癌患者中，所謂的有意義的基因突變非常罕見，如果是女性患者，有BRCA1或BRCA2突變者，可能會對一些靶向性的治療有反應。
鄭雷醫生：化療序貫SBRT，在我們的患者中，有11%的患者會產生病理CR。
何進醫生：區域性晚期胰腺癌在術前化放療後，部分患者術後標本會有病理學的緩解。這一組患者的長期生存效果相對來講比其他患者會好一些。SBRT立體定向放療和傳統的化放療都有一定程度的術後病理完全緩解。目前沒有一個臨床試驗真正比較SBRT與傳統放療。
鄭雷醫生：傳統放療IMRT的CR率是0%。
林琦醫生：我是Nebraska University Medical Centre的一名放療科醫生，SBRT比傳統的CRT更少的毒性，患者耐受更好一些，我們中心的資料也顯示大約有10%的病例達到病理CR。
張文卿醫生：請教何進醫生，傳統化療加放療理論上應該有優勢，化療尤其是使用一種不同的化學治療，它也扮演一種放療增敏劑的角色，對嗎？
鄭雷醫生：但是我們的資料有一個混雜因素，在SBRT之前更多的患者是做了FOLFIRINOX化療。
何進醫生：同意張文卿醫生的看法，所以我個人覺得，術後是否出現CR，取決於術前的化療，而不是什麼型別的放療，到目前為止，還沒有碰到單純放療的患者有增敏的效果。
田立庚醫生：總之，放化療比單純放療好。
張文卿醫生：尤其是之前的化療已經達到了最大的效果。
何進醫生：也許每個患者需要不同劑量的化療來取得最大的效果，正像鄭雷教授的這個病例。
林琦醫生：我們中心的資料來自於FOLFIRINOX之前，只用3個週期的Gem/5FU，接著SBRT，也有10%的病理CR，我們現在也轉到FOLFIRINOX後再SBRT。
孫偉勁醫生：如果對FOLFIRINOX治療有很好反應很長一段時間，如果對Gem+Abraxane治療有反應，那麼，能夠耐受的情況下，可以保持Gem維持治療。
黃夷伍醫生：如果患者3個月的化療後沒有進展，仍然沒有手術適應證，我通常給予同步化放療，有一些患者能夠有比較長的化療間歇期。
李子海醫生：請教鄭雷醫生，您有沒有看到哪些免疫引數說明IPI/Gvax免疫治療失敗？
鄭雷醫生：我沒有說IPI/GVAX治療失敗，IPI/GVAX免疫治療還是讓她的病灶影像學評價穩定達一年時間。
何進醫生總結：今天的多學科病例討論非常有意義，我作為一名外科醫生，從大家的討論中，也學到一些非常有意義的經驗。林奇綜合徵和胰腺癌都是我們臨床非常常見的病例，在討論中我們也意識到還有很多問題仍然沒有非常強的臨床依據來支援我們的診斷和治療，也希望通過多學科討論的機會激發一些臨床研究的思路。非常感謝大家抽出這麼長時間來參與這個討論，謝謝大家的參與！
整理 | 馬秋華 田立庚 鄭雷 李春香 賈玉霞 何進 林豔豐
編輯 | 豆豆（中國醫學論壇報）
附：討論專家簡介
馬秋華
澳大利亞馬格爾醫學中心
1988年畢業於中國福建醫科大學，曾任福建省立醫院內科醫生，經澳大利亞阿德萊德莫德伯裡醫院住院醫生培訓、澳大利亞阿德萊德婦幼兒童醫院小兒內科兒科醫生六年專科培訓，現為澳大利亞皇家全科醫生學院（RACGP）院士，RACGP GP registrar training supervisor，Flinders University medical student training supervisor，RACGP Examiner，馬格爾醫療中心醫療主監、家庭醫生。SA Chinese Weekly、南澳時報、IAge時代週刊、今日阿德萊德的醫學專欄作者。
田立庚
美國弗吉尼亞州血液腫瘤研究所
畢業於北京醫科大學醫學系，Cornell University生物及分子遺傳學博士。經Albert Einstein Long Island Jewish medical center住院醫培訓，Yale Medical School血液腫瘤專科培訓。美國弗吉尼亞州Virginia Oncology Associates血液腫瘤主治醫師。
鄭雷
美國約翰霍普金斯醫院
美國約翰霍普金斯醫學院腫瘤及外科系副教授，1996年畢業於中國協和醫科大學八年制，獲醫學博士學位。同年到美國留學，於2000年獲得克薩斯大學分子醫學博士學位。其後，在洛克菲勒大學完成兩年的博士後研究。2003-2006年間在愛因斯坦醫學院長島猶太人醫院內科住院醫師訓練。2006-2009年間在約翰霍普金斯醫院進行腫瘤科及消化腫瘤科專科訓練。美國醫學專業委員會（ABIM）認證的內科醫生和腫瘤科醫生。約翰霍普金斯醫院胰腺癌疫苗的主要研發者之一，也是大腸癌疫苗的新藥開發證書持有人。
賈玉霞
美國賓州州立大學醫學院腫瘤中心
畢業於上海醫科大學，於日本東北大學獲得博士學位。曾任北京醫院主治醫師、紐約州立大學住院醫生、哈佛大學老年醫學專科醫生、哥倫比亞大學博士後和腫瘤專科醫生，美國賓州州立大學醫學院腫瘤中心副教授、腸道腫瘤科主任，美國國立癌症研究所（NCI）消化道腫瘤指導委員會結腸工作組成員，美國東部腫瘤協作組（ECOG）胃腸腫瘤委員會成員，美國臨床腫瘤學會 （ASCO）會員，美國華人血液腫瘤專家協會（CAHON）終身會員。
何進
美國約翰霍普金斯醫院肝膽胰外科
留言列表
